生命至上，守正创新
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01
静脉血栓栓塞症病因的精准诊断
及个体化防治
瑞金新技术
随着人们生活方式的改变，静脉血栓栓塞性疾病（venousthromboembolism,vte）已逐渐成为全球性的重大健康问题。尽管vte发病率并不低，其中肺栓塞致死率高，但公众知晓率低，被称为生命的“隐形杀手”。由于对vte的防治缺乏依据，因此vte是目前我国住院患者非预期死亡的重要原因之一。
据统计，约30%～50%的vte发生与遗传病因相关。明确诊断遗传病因，准确分析不同个体的血栓易感性，对相关血栓的防治具有重要指导意义。然而，静脉血栓相关的致病基因数量多、人种差异明显，且目前国内尚无完善的vte遗传病因诊断体系，导致临床医生对血栓的防治仅凭经验且具有盲目性。
医院血栓与止血研究室在检验科王学锋主任的带领下，在国内率先建立了完善的vte基因诊断体系和平台，并依据遗传病因及致栓机制总结建立了个性化的vte预防及治疗策略。
01
率先建立vte基因诊断体系和平台
根据中国人种特点及前期研究结果，遴选出35种vte相关基因组成了全新的适合国人的基因诊断体系。该基因体系整合了以二代测序及高通量拷贝数检测技术为基础的两项专利技术，实现了同时对35个基因的全面快速筛查，并且不受患者疾病状态、抗凝治疗及其他获得性危险因素的干扰，能够更加准确地对患者进行遗传病因的诊断。自年来，已累计完成近个血栓家系、近名家系成员的基因诊断，基因突变检出率为64.6%，高于国际报道。
图1：三大抗凝蛋白缺陷突变在全部基因突变中的分布比例
图2：53个中国蛋白s缺陷症家系的突变谱
通过该项技术的应用，揭示了国人静脉血栓的遗传病因，在总计个血栓家系的分析中，发现3种抗凝蛋白（抗凝血酶、蛋白c和蛋白s）缺陷占中国人易栓症基因突变的90.1%（图1、2），为首要致栓因素；此外，发现了多种国际首次报道的凝血因子致栓突变，提出功能获得性突变亦是国人易栓症的重要遗传病因。
为了明确遗传病因的致病机制用以指导个体化血栓防治，建立了完善的蛋白结构与功能研究平台，目前已阐明了中国人群抗凝蛋白热点突变的致栓机制；发现了多种抗凝蛋白缺陷型突变及凝血因子功能获得型突变的新致栓机制（图3、4）。其中，具有高凝血活性的fⅸarggln突变已成功应用于血友病b小鼠基因治疗，为具有自我知识产权的临床血友病基因治疗奠定基础。
图3：凝血酶原argtrp突变的新致栓机制
图4：蛋白cthrala突变的新致栓机制
02
建立个性化的vte预防及治疗策略
对于明确存在遗传病因的高风险人群，建议预防性使用抗栓药物；对于有遗传危险因素但无临床表现者，在处于手术、创伤、石膏固定或长期卧床等易发血栓的状态时，可考虑短期给予预防性抗栓治疗。
不同遗传病因基础上，华法林和新型口服抗凝药物的选择有所不同，若发现蛋白c、蛋白s缺陷，尽量避免使用华法林；抗凝血酶缺陷症患者发生妊娠期血栓，选择非肝素类制剂。凝血因子功能获得型突变依据致栓机制的不同选择抗凝药物，如at抵抗型突变禁用肝素类制剂。
图5：栓症的临床诊断路
团队建立了从临床诊断→遗传病因→致栓机制→相关血栓个体化防治的临床诊治路径（图5），该路径已在全国多家单位推广应用，极大地提高和带动了国内对静脉血栓的诊治水平。目前已成功申请到发明专利一项：易栓症相关基因突变检测试剂盒。发表相关论文24篇，sci论文17篇，其中7篇发表于本领域权威杂志《blood》、《atvb》等。
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编辑：寒东
上观号作者：上海交通大学医学院附属医院
