一
/抗血栓药市场/
抗血栓药分为抗血小板药、抗凝药、溶栓药。年全球抗血栓药物销售额为亿美元，比年增长14%。5年内的复合年增长率为10%。到年，新型口服抗凝药NOAC(包括FXa抑制剂和凝血酶直接抑制剂)是最大的一类抗血栓药，约占50%的市场份额。下表列出年主要的小分子抗血栓药的全球销售数据，有多个超级重磅品种，其中利伐沙班即得益于中国、欧洲、日本的市场增长。
再看国内，年中国公立医疗终端抗血栓药市场规模已达到亿元，同比上年增长19%。其中抗血小板药和肝素等品种占比逐年下降，其市场近年已逐步被NOAC蚕食，抗血栓药中NOAC的增长率也最高。NOAC作用于单一靶点，口服服用无需监测常规凝血指标，剂量个体差异小只需固定剂量服用，已越来越多地用于肝素、华法林的替代治疗。
▼中国公立医疗终端抗血栓药Top10品种
二
/国内外临床进展/
国内外在研的临床阶段抗血栓药主要集中于FXa、FXIa靶点，其他还有IIa、GPIIb/IIIa、VKOR、P2Y12受体等靶点。
三
/FXII和FXI抑制剂/
动脉血栓治疗主要依赖于抗血小板药，静脉血栓治疗主要依赖于抗凝药。出血仍是抗血栓药的主要副作用，凸显了对更安全治疗的需求。服用抗凝药的患者大出血是导致住院、发病和死亡的重要原因。例如对于房颤患者，NOAC与每年2%-3%的大出血风险相关。
近年发现凝血的上游抑制(FXII和FXI)比下游抑制(FXa)更安全，且可能比NOAC更有效。FXII抑制剂尚未进入临床，施贵宝的FXIa抑制剂BMS-和BMS-进展最快，现已进入Ⅱ期临床。
FXIa是固有凝血通路的组成部分，与FXa抑制剂相比，FXIa是有潜力进一步降低出血风险的抗凝新靶点。在不增加出血风险的情况下实现抗凝治疗是止血的最终目标，大量的临床前和早期临床数据给出了强有力的证据，证明了在抑制接触途径(ContactPathway)的同时允许外源途径和共同途径起作用，将降低出血的可能性并抑制血栓形成。临床前动物模型已显示FXI基因敲除或药物诱导的FXI缺乏对临床出血或出血时间没有不利影响。
抑制FXII和FXI的机制包括：
(1)抑制肝脏FXI合成（反义寡核苷酸ISIS）；
(2)抑制FXIIa介导的FXI活化（单抗CSL、单抗AB）；
(3)抑制FXIa的催化活性（单抗MAA、单抗BAY、小分子EP-和BMS-等）。
BMS-
BMS-是一种小分子口服抗凝剂，由施贵宝与杨森联合开发，拟用于预防和治疗血栓栓塞，其以高亲和力和选择性结合并抑制活化的FXIa。现已进入Ⅱ期临床，预计入组人，旨在探索其降低血栓性疾病患者的血管事件风险而不增加出血风险的潜力。
针对该药目前已完成多项Ⅰ期临床，但迄今尚未公布任何数据。BMS-的口服给药已在健康受试者、肾损伤受试者、血液透析肾功能受损受试者中进行，并试验了与阿司匹林联用。
BMS-
除了上述口服FXI抑制剂外，施贵宝正在开发静注给药的FXI抑制剂BMS-。Ⅰ期临床显示无严重不良事件，静注给药5天内耐受性良好。BMS-表现出剂量依赖性的aPTT增加，可快速起效，并相对快速地消除。这些试验结果为紧急护理抗凝相关的适应症的开发带来了希望。
EP-
EP-由eXItheraPharmaceuticals开发，是一种选择性小分子FXIa抑制剂，可用于抗血栓和促纤维蛋白溶解。Ⅰa/Ⅰb期临床试验中，健康志愿者静注EP-后无严重不良事件。该药具有可预测的剂量相关的aPTT增加，可快速起效，对出血时间或PT没有影响。这些研究结果显示其可降低出血风险，并像肝素和其他肠外抗凝剂一样可简单而迅速地实现逆转，而不需逆转剂。
ONO-
ONO-(ONO-)由日本小野制药开发，为选择性的小分子FXIa抑制剂(Ki=2nM)，动物试验显示具有很高的口服生物利用度。在灵长类动物血栓模型中，与FXa抑制剂利伐沙班相比，该药出血风险显著降低。在兔动脉血栓模型中联合氯吡格雷可有效抗血栓，即使与氯吡格雷联合使用，出血风险也比利伐沙班低。
在欧洲启动了针对血栓的Ⅰ期临床。
▼灵长类模型
▼兔模型
抑制FXI和/或FXII的方案是否可行还有待继续追踪。
四
/国内临床进展/
国内抗血栓新药进展较慢，进入Ⅰ期临床阶段的有威凯尔医药(维卡格雷)、贝达药业(MRX-)、浙江亚太药业(CX)、石药中奇(SYHA片)、江苏恒瑞(SHR片)、合肥合源药业(注射用HYC)等。
威凯尔医药(维卡格雷)
维卡格雷(Vicagrel)由亚泰集团威凯尔医药开发，为化药1类，年启动II期临床。
维卡格雷是氯吡格雷的一种改进，针对其作用机理和临床缺陷(氯吡格雷抵抗)而设计。氯吡格雷本身为一前药，维卡格雷与氯吡格雷的活性代谢物一致，可抑制血小板聚集。Ⅰ期临床试验结果显示该药在人体内安全耐受，与阳性对照药氯吡格雷相比，相同给药剂量下，体内暴露量是氯吡格雷的10-15倍。年3月，经CDE药审中心审核并下发补充批件，维卡格雷的剂型由原来的片剂变更为胶囊剂。截至年3月，威凯尔医药对维卡格雷已投入研发费用万元。未来，维卡格雷或许将成为我国进*国际医药市场的“重磅炸弹”型新药。
浙江亚太药业(CX)
新一代FXa抑制剂CX用于预防急性深静脉血栓形成。其分子结构实现了更好的血管靶向，减少药物分子在其它组织的分布，降低药物的表观分布容积。另外还采用固体分散技术，降低起效剂量、加快起效时间。有报道称其药效学、药代动力学、安全性等关键指标优于阿哌沙班。