1、他莫昔芬有哪些生物学特性？
他莫昔芬(TAM),又称三苯氧胺，为雌激素的衍生物，其结构与雌激素相似。其体内主要的代谢产物是去甲基三苯氧胺和4羟基三苯氧胺，和17B-雌二醇有类似的亲和力,能和雌激素竞争结合雌激素受体。他莫昔芬及其代谢产物的半衰期较长，停药后数月，组织内仍再继续残留。他莫昔芬和其他选择性雌激素受体调变剂(SERMs)一样能与ER结合，主要发挥抗雌激素作用,阻断雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在G期，从而减慢细胞的分裂和生长。此外,最近研究发现，他莫昔芬还能调节细胞信号诱导肿瘤细胞的凋亡，如蛋白激BIC、钙调节蛋白、转化生长因子-B、原癌基因c-myc、胱门蛋白酶、细胞分裂素等。
2、他莫昔芬的耐药性发生机制中代谢性耐受有哪些表现？
（1）肿瘤组织内TAM净聚集浓度的减少。
（2）具有强大抗雌激素性质的代谢物-反式-4-羟基-TAM通过同分异构化作用，变为具有弱抗雌激素性质的代谢物顺式-4-羟基-TAM。
（3）具有雌激素性质的TAM代谢物的堆积(即指代谢物E、双芬)。多项研究表明，乳腺癌组织内TAM浓度高低与TAM耐受有关。TAM耐受的产生可能是由于具强大抗雌激素性质代谢物反式-4-羟墓-TAM同分异构化为弱的抗雌激素性质代谢物顺式-4-羟基-TAM所致。反式-4-羟基-TAM已经在TAM治疗后的乳腺癌组织内检测到,说明同分异构作用在体内确实在发生着。
3、变异雌激素受体在获得性他莫昔芬耐受机制中起到什么作用？
（1）ER变异可能是获得性他莫昔芬耐受的另一机制。研究发现，变异ER(vER)可以多种方式使细胞失去激素的控制，有些ER变异体可以在没有雌激素存在的情况下激活转录引起细胞增生;而有些ER变异物本身没有激活转录作用，但它可以阻止野生型雜激素受体(wtER)的生理作用。从而使得他莫昔芬不敏感或无效。
（2）他莫昔芬作为所有激素受体阳性乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗标准药物的地位正在被逐渐动摇,在绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的辅助内分泌治疗中，他莫昔芬极有可能将被第三代芳香化酶抑制剂所替代。
4、他莫昔芬治疗乳腺癌有哪些不良反应？
他莫昔芬的不良反应相对温和，很少需中断治疗,常见有潮热、阴道出血、白带增多、月经失调。不常见的不良反应有三种。
（1）子官内膜癌:服用TAM治疗乳腺癌的女性，本病发生率为正常女性2-3倍。
（2）肺梗死:EBCTCG显示服用TAM,肺梗死发生率增加1倍。BCPT显示增加2倍。
（3）深静脉血栓形成:BCPT组服用TAM发生35例。
5、芳香化酶抑制剂有哪些分类？
通过抑制芳香化酶的活性，阻断卵巢以外的组织雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素，达到抑制乳腺癌细胞生长治疗肿瘤的目的。芳香化酶抑制剂按作用机制不同分为以下几类：
（1）非甾体类药物:通过与亚铁血红素中的铁原子结合和内源性底物竞争芳香化酶的活性位点，从而可逆性地抑制酶的活性。有第一代的氨基导眠能(AG)、第二代的fadrozole、第三代的阿那曲唑(瑞宁得)和来曲唑(弗隆)。
（2）甾体类药物:与芳香化酶内源性作用底物雄烯二酮和睾酮结构相似，可作为假底物竞争占领酶的活性位点，并以共价键形式与其不可逆结合,形成中间产物，引起永久性的酶灭活,从而抑制雌激素的合成。有第一代的testolactone、第二代的福美司坦(兰他隆)、第三代的依西美坦(阿诺新)。
6、芳香化酶抑制剂适用于哪些人群？禁忌证有哪些？注意哪些问题？
（1）适应证:①ER阳性、绝经后、绝经前卵巢去势治疗后的晚期乳腺癌;②已绝经、ER阳性、他莫西芬治疗失败。
（2）禁忌证:怀孕女性、准备怀孕女性、没有绝经的女性、对该药过敏者。
（3）注意事项:临床使用前应通过评估促黄体酮激素、FSH和雌激素水平来确定是否处于绝经状态。
7、绝经是如何定义的？
目前乳腺癌临床试验对绝经的定义各异。绝经一般是指月经永久性终止，也用于描述乳腺癌治疗过程中卵巢合成的雌激素持续性减少。关于绝经明确的定义如下。
（1）双侧卵巢切除术后。
（2）年龄≥60岁。
（3）年龄＜60岁，停经＞12个月，没有接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能治疗，且FSH及雌二醇水平在绝经后的范围内。
（4）年龄＜60岁，正在服他莫昔芬或托瑞米芬、FSH及雌二醇水平应在绝经后范围内。
（5）正在接受LH-RH类似物或激动药洽疗的患者无法判定是否绝经。
（6）正在接受辅助化疗的绝经前女性，停经不能作为判断绝经的依据。
8、绝经前乳腺癌患者如何选择内分泌治疗方案？
（1）绝经前乳腺癌患者常用的方法有卵巢去势联合他莫昔芬或联合芳香化酶抑制剂或单用他莫昔芬。在各种卵巢去势方法中，药物性卵巢去势，克服了手术和放疗去势的缺点，且安全有效，符合保证疗效和提高生活质量的现代乳腺癌治疗原则,更能为众多年轻患者所接受。
（2）药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂治疗绝经前晚期乳腺癌疗效明确。对激素受体阳性的绝经前早期乳腺癌患者行术后辅助治疗，药物性卵巢去势与CMF方案化疗等效，而在标准化疗后再加卵巢去势是否提高疗效尚无结论。
（3）对于绝经前乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗，患者可选择接受或不接受卵巢的切除去势或功能抑制，同时联合TAM2-3年作为基本选择。
（4）如果患者进入绝经状态，一方面可选择继续完成5年TAM治疗，此后再接受5年来曲唑治疗;另一方面也可考虑切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年辅助内分泌治疗。如果患者仍处在绝经前状态，应完成5年TAM治疗。5年TAM治疗后,若患者进入绝经状态，可再接受5年来曲唑治疗。
9、绝经后乳腺癌如何选择内分泌治疗方案？
（1）阿那曲唑或者来曲唑5年可作为选择之一。
（2）先接受2-3年TAM治疗，其间再切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年内分泌治疗。
（3）先接受TAM3-5年，再切换到来曲唑5年。
（4）当患者伴有AIs的禁忌证，或者患者主观上拒绝接受AIs,或者患者无法耐受AIs的毒性反应,TAM5年应为标准选择。
（5）对绝经后早期乳腺癌患者行术后辅助治疗,第三代芳香化酶抑制剂的疗效优于他莫昔芬。绝经后患者不同阶段加用第三代芳香化酶抑制剂，疗效优于单用他莫昔芬5年。
（6）对绝经后激素受体阳性患者，术后辅助内分泌洽疗可以选择：①术后5年阿那曲唑或来曲唑；②他莫昔芬2-3年后,再序贯使用2-3年依西美坦或阿那曲唑;他莫昔芬5年后,再加用来曲唑5年;③不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用他莫昔芬5年。
（7）对绝经前激素受体阳性的患者，可先给予他莫昔芬2-3年，届时再根据患者的月经状况以及是否有复发转移的高危因素,参照绝经后激素受体阳性患者的治疗原则,决定是继续他莫昔芬，还是改用芳香化酶抑制剂或药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。#