阿替普酶静脉溶栓过程中症状加重与“栓子崩解”、微循环障碍的关系研究
一、背景
1.国内外现状
年，美国国立卫生院神经系统疾病与卒中研究所（NINDS）完成了第一个标准的静脉溶栓治疗的临床试验，从此溶栓治疗开始步入临床的常规治疗。
基于目前获得的循证医学证据，各国指南都把溶栓治疗作为急性缺血性卒中最高级别推荐。各国医疗治疗控制，都把缺血性卒中的溶栓治疗作为最为重要的医疗质量关键绩效指标（KPI）。
尽管如此，溶栓治疗的应用在我国却不尽如人意。我国的溶栓治疗率极低，远远没有达到国际溶栓治疗率的平均水平。在为数不多的溶栓病例中，药物剂量和时间窗的不规范比比皆是。这严重影响了急性缺血性卒中治疗的效果。
在溶栓过程中有部分患者出现了症状加重。其原因值得我们思考，在此将我们的一点研究心得与各位分享。
2.阿替普酶溶栓后早期复发的原因
阿替普酶溶栓后早期复发的卒中患者，临床恶化多出现于阿替普酶输注后的40-50分钟。阿替普酶溶栓可导致凝血系统显著激活，导致凝血酶形成或血小板活化，这可能是早期再闭塞和复发卒中原因。
3.影响溶栓加重的因素
静脉溶栓治疗是目前治疗急性缺血性卒中的有效方法之一，但其使用过程中会出现临床症状加重。该情况的出现受制于多种因素，如治疗时间窗的长短、出血并发症、个体的差异，溶栓前患者的血糖、血压水平、年龄、房颤、卒中史等。
其他机制包括水肿、低氧、低血压、癫痫发作或者新梗死。
好转后加重最常见的原因是再闭塞，在NINDS试验中见于14%的rt-PA治疗患者。具体到某一个患者，应当根据患者的临床过程及影像学检查综合评估。
本研究对于已经接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者的资料进行了回顾性总结，分析了阿替普酶静脉溶栓过程中症状加重与栓子崩解所导致微循环障碍之间的关系，以便于提高对患者溶栓过程中危险性的预见，最大限度的降低溶栓风险，改善患者的预后。
二、资料与方法
1.一般资料
1.1入选标准：A．年龄18~80岁；B．发病4.5h以内（rt-PA）或6h内（尿激酶）；C．脑功能损害的体征持续存在超过1h，且比较严重；D．脑CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变；E．患者或家属签署知情同意书。
1.2排除标准：A．既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺。B．近3个月内有脑梗死或心肌梗死史，但不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征。C．严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者。D．体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据。E．已口服抗凝药，且INR15；48h内接受过肝素治疗（APTT超出正常范围）。F．血小板计数低于×/L，血糖27mmol/L。G．血压：收缩压mmhg，或舒张压mmhg。H．妊娠。I．不合作。
2．收集数据：
收集患者信息如年龄、性别、病史[高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动（房颤）、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）]、溶栓前血压、溶栓时间窗、溶栓前及溶栓后24h的NIHSS评分、90d的改良Rankin量表（mRS）、卒中TOAST分型等。在用药前（基准）、治疗后24小时采用多模核磁（包括DWI、PWI、MRA及FLAIR）影像扫描，并测量基准状态和24小时在灌注像上的病灶变化。
3．疗效判断：
溶栓后早期有效定义为24hNIHSS评分下降＞3分或神经功能缺损症状完全消失。
4．统计学方法：
采用SPSS17.0软件对数据进行统计分析。计量资料用x±s，非正态分布用中位数表示，两组间比较用独立样本t检验或非参数检验；计数资料用频数及百分率（%）表示，两组间比较用卡方检验；独立影像因素采用logistic多因素回归分析。以上检验均以α=0.05作为检验水准，以P＜0.05为差异有统计学意义。
三、结果
1.颈内动脉系统栓子崩解
溶栓发生栓子“崩解”远端血管阻塞率及溶栓过程中新发临床表现
溶栓发生栓子“崩解”远端血管阻塞患者溶栓前后头颅MRI、MRA
溶栓前
溶栓前头MRI提示右侧基底节脑室旁DWI高信号，考虑为急性脑梗死。
溶栓前头MRA提示右侧大脑中动脉局限性狭窄。
溶栓后
溶栓后头MRI提示右侧基底节脑室旁DWI高信号较前扩大，右侧颞叶皮层新出现DWI高信号，考虑为急性脑梗死。
溶栓后头MRA提示右侧大脑中动脉局限性狭窄处血管显示良好。
溶栓前梗死位于右侧大脑中动脉，远端皮层支良好。溶栓过程中栓子“崩解”，“崩解”的栓子沿血流方向阻塞远端血管。大动脉血管狭窄明显好转，但皮层出现多发点状新鲜梗死灶。
2.椎基底动脉系统栓子崩解
溶栓发生栓子“崩解”远端血管阻塞率及溶栓过程中新发临床表现
溶栓发生栓子“崩解”远端血管阻塞患者溶栓前后头颅MRI、MRA
溶栓前
溶栓前头MRI提示脑桥偏右点状、延髓偏左DWI高信号，考虑为急性脑梗死。
溶栓前头MRA提示左侧椎动脉局限性狭窄。
溶栓后
溶栓后头MRI提示中脑偏左、脑桥偏左、延髓偏左DWI高信号，考虑为急性脑梗死。
溶栓后头MRA提示左侧椎动脉显影良好。
溶栓前梗死位于左侧椎动脉，载体动脉闭塞。远端血管良好。溶栓过程中栓子“崩解”，“崩解”的栓子沿血流方向阻塞远端血管。因此溶栓后新发梗死大多分布于椎基底动脉系统血流运行的方向上血管阻塞。
四、讨论
在哺乳动物血液中存在一个纤溶系统和凝血系统，两者在体内维持动态平衡。
纤溶的基本过程分为2个阶段；纤溶酶原的激活和纤维蛋白及纤维蛋白原的降解。
当进行溶栓治疗时，外源性纤溶酶原激活物可以加速纤溶酶原向纤溶酶的转化速度，从而达到溶栓的目的。
患者临床症状加重时，均发现动脉-动脉栓塞的证据。
1.溶栓前载体动脉堵塞穿支，溶栓后载体动脉再通。
溶栓前
溶栓后
2.溶栓前皮层支丰富，溶栓后皮层支分支稀疏，考虑载体动脉栓子“崩解”沿血流堵塞皮层支。
溶栓前
溶栓后
3.溶栓前梗死部位位于基底节脑室旁，考虑为穿支闭塞；溶栓后新增皮层梗死的证据。
溶栓前
溶栓后
4.溶栓过程中临床症状加重，新增新的临床体征。
恶心呕吐
肢体瘫痪
为什么介入治疗发生再梗死的概率低于静脉溶栓？
脑血管狭窄支架治疗时，由于保护伞在治疗部位远端的保护作用，可以收集支架安放过程中崩解的动脉粥样硬化斑块，故降低了再梗死的发生率。
而溶栓过程中，由于缺乏保护伞的保护作用，栓子崩解堵塞远端分支，使临床症状加重。
由于“崩解”的栓子较小，堵塞细小血管，皮层血管分布较丰富。虽然患者出现新增临床症状，但预后较好。
因此溶栓前头颅核磁提示大血管病变造成载体动脉封闭穿支的患者，溶栓过程中可以造成血栓“崩解”，堵塞远端分支，进而在溶栓过程中出现症状加重。
这就要求临床医生对于此类患者，应向家属充分告知其可能出现的生命体征不平稳（如血压突然增高、心率不齐），甚至严重时有生命危险。
五、总结
因此，急性缺血性卒中溶栓治疗仍有大量工作要做，包括培训医护人员、建立快速急救机制、积极预防和治疗并发症等，综合治疗才能进一步提高治愈率，减少栓子崩解所导致的症状加重，改善患者预后。
rt-PA疗法的出现，为急性缺血性卒中的治疗提供一片新天地，但是也使得医生面临更多法律风险，用或不用都有风险，但详细记录、知情同意、及时转运能减少这些风险。
愿静脉溶栓早日成为神经科医师手中的一把利剑，从而挽救更多的急性缺血性卒中患者。
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