华法林
请
拿
抗
凝
当
回
事
患者老王疑惑的问：“医生，我吃华法林很多年了，一天一片，一直挺好的，怎么这次就要减量了呢？还有人吃2-3片，一直也没有检测过不也挺好的吗？”医生耐心道：“您这次测量的INR值4.2，偏高，手上还有乌青块，怀疑可能药物导致的出血，给您减点量。华法林这个药物每个人之间差别比较大，个人体质不同服药剂量也不同，所以需要定期监测。”
抗凝药物华法林上市已有70年，主要用于治疗和预防血栓性疾病，如心脏瓣膜病换瓣术后、心房颤动、下肢静脉血栓形成和肺栓塞等，尽管疗效确切，但治疗窗窄，个体化差异大，受年龄、性别、种族、合并用药等多种因素影响。给药剂量低了，血栓形成概率增加；剂量高了，则出血风险增加。而且，开始用药初期出血风险比稳定期更高，因此需要频繁监测INR值并调整剂量以达治疗范围。
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华法林的基因检测
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如何优化华法林的临床使用，遗传药理学可以发挥作用，对患者进行基因检测，根据基因类型选择合适剂量，做到精准用药。这其中起到关键作用的基因主要有三个，影响华法林的敏感性的变异（CYP2C9）；能引起肝脏中的华法林代谢变化的变异（VKORC1）；能影响维生素K的回收利用的基因变异（CYP4F2）。CYP2C9是活性更强的S-华法林代谢关键酶，与药物不良反应如出血有关。VKORC1是华法林的转化关键酶，与药物疗效有关。
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华法林基因检测之路
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01
雏形阶段
美国FDA于年建议在华法林用药前进行CYP2C9和VKORC1基因型检测。年根据CYP2C9和VKORC1基因型的不同组合推荐了初始剂量范围。
02
成熟阶段
年发布的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》建议：可通过基因检测帮助进行初始剂量的选择，同时还需综合考虑患者的体表面积、肝肾功能及合并用药等因素。如有条件，基因型检测将有助于华法林剂量的调整。
03
实行阶段
目前国内、外对于华法林基因多态性检测的位点主要有CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3、VKORC和VKORC。亚洲人中主要以CYP2C9*1AA和VKORCAA为主。
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用药建议
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为了保证华法林抗凝治疗的疗效和安全性，可以参考基因检测结果，调整给药剂量。
CYP2C9*2,3型者更容易出血，选用剂量宜从小剂量开始。
VKORC1-AA和TT型者给药剂量宜小剂量。
根据CYP2C9和VKORC1二个基因型检测结果，参考建议起始剂量，再根据INR监测值调整维持剂量。
CYP2C9基因检测
华法林相关药物基因检测可以指导抗凝初期给药剂量，缩短剂量摸索阶段时间，减少INR检测次数，提前到达稳定剂量，减少抗凝不足或抗凝过度发生率，降低出血和血栓栓塞事件的风险。
VKORC1基因检测
参考文献：
1.中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，，52（1）：76-82.
2.JohnsonJA,GongL,Whirl-Carrillo,etal.ClinicalpharmacogeneticsimplementationconsortiumguidelinesforCYP2C9andVKORC1genotypesandwarfarindosing[J].Translation,,90(4):-.
3.GageBF,BassAR,LinH,etal.Effectofgenotype-guidedwarfarindosingonclinicaleventsandanticoagulationcontrolamongpatientsundergoinghiporkneearthroplasty:theGIFTrandomizedclinicaltrial.JournaloftheAmericanMedicalAssociation.Sept.26,.DOI:10./jama...
来源
普中心e药学服务
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