食管胃底静脉曲张是肝硬化门静脉高压的严重并发症。50%的肝硬化患者中存在食管胃底静脉曲张，但在肝硬化不同阶段，食管胃底静脉曲张的发病率并不相同。在代偿期肝硬化患者中，30%~40%的患者存在食管胃底静脉曲张，然而在失代偿期肝硬化患者中则高达到85%[1]。急性食管胃底静脉曲张破裂出血的6周病死率为15%~20%，6周内的再出血率为30%~40%，2年内再出血的发生率达60%[2]。根据静脉曲张的自然病史，针对静脉曲张和静脉曲张出血的治疗与预防可分为4个阶段：一级前预防(预防曲张静脉形成)，一级预防(预防首次静脉曲张出血)、急性静脉曲张出血的治疗，二级预防(预防静脉曲张再出血)。
经颈静脉肝内门静脉分流术(TIPS)是经皮穿刺在门静脉和体循环之间建立肝内通道，以达到降低门静脉压力的目的[3]。目前，TIPS已成为肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血预防与治疗的重要手段[4]。
1预防曲张静脉形成及首次静脉曲张出血
对无静脉曲张的患者，目前指南[5-6]推荐主要是病因治疗。对于有静脉曲张但未发生出血的患者，既往指南推荐非选择性受体阻滞剂或内镜套扎预防首次出血，不推荐TIPS作为预防首次出血的措施[5-6]。而最新BavenoⅦ门静脉高压共识[7]指出，对于复发性腹水(1年内需要大量穿刺放腹水次数超过3次)的患者，TIPS可作为预防首次静脉曲张出血的措施。年法国的一项多中心研究[8]显示，对于复发性腹水的患者，覆膜支架TIPS与大量穿刺放腹水联合补蛋白相比显著提高了生存率。
2急性静脉曲张出血
2.1“挽救性”TIPS目前，急性静脉曲张出血的标准治疗是血管活性药物(特利加压素或生长抑素及其类似物)联合诊断时的内镜套扎治疗，以及尽早预防性使用抗生素。对于药物及内镜难以控制急性静脉曲张出血，可选择TIPS作为“挽救性”治疗[5-6]。既往使用裸支架行TIPS的观察性研究[9]结果显示，TIPS治疗对急诊静脉曲张出血患者的出血控制率90%~%，但病死率高达30%~50%。最近欧洲的3项队列研究[10-12]显示，即使使用了覆膜支架，标准治疗失败后接受“挽救性”TIPS的患者预后仍然较差，特别是Child-Pugh评分14~15或终末期肝病(MELD)评分≥30伴有乳酸≥12mmol/L的患者，6周病死率高达90%~%。但如果这些患者在接受“挽救性”TIPS控制出血后短期内接受肝移植治疗，则预后可显著改善[13]。因此，BavenoⅦ共识明确指出，对Child-Pugh评分14~15或MELD评分≥30伴有乳酸≥12mmol/L的患者,除非有短期内行肝移植的计划，否则行“挽救性”TIPS治疗应当慎重考虑。然而，一项英国的研究[14]则显示，标准治疗失败的患者具有较高的发生慢加急性肝衰竭(ACLF)的风险(68%)。伴有ACLF的患者42d和1年的病死率(47.9%、61.3%)显著高于无ACLF的患者(9.1%、12.7%)。在伴有ACLF的患者中，“挽救性”TIPS治疗可以显著降低42d病死率。相反，对无ACLF的患者，“挽救性”TIPS并不能改善生存[14]。
2.2早期TIPS或优先TIPS由于早期研究发现接受“挽救性”TIPS治疗的患者虽然止血成功率很高，但是6周病死率仍然居高不下，死亡的原因不是出血，而是标准治疗失败后再出血继发的感染、多器官功能衰竭等并发症，因此一些学者提出对控制出血容易失败的高危患者，在标准治疗失败之前尽早行TIPS预防再出血，则可避免出血相关的并发症，提高生存率[15]。年，Monescillo等[16]最早采用肝静脉压力梯度(HVPG)＞20mmHg定义高危的患者，研究显示对HVPG＞20mmHg的急性静脉曲张出血患者，早期TIPS(出血后24h内行TIPS)较标准治疗提高了生存率。但是HVPG为有创检查，并且很多中心并不能常规开展HVPG测量，因此该方案的推广应用受限。年，发表在TheNewEnglandJournalofMedicine的一项早期TIPS的随机对照试验(RCT)开启了急性静脉曲张出血治疗的新纪元[17]。该研究显示，对肝功能Child-PughC级或Child-PughB级伴有内镜下有活动性出血的患者，在出血后72h内行覆膜支架TIPS，与药物联合内镜治疗相比，不仅能够降低再出血率，还能够提高患者的生存率，并且未显著增加肝性脑病的风险[17]。但随后的3项观察性研究[18-20]并未证实早期TIPS的生存获益。因此，虽然BavenoⅤ、Ⅵ门静脉高压共识[21-22]已经明确推荐，对于药物和内镜初始治疗失败率高的急性静脉曲张出血患者(如Child-PughC级＜14分或ChildB级伴有活动性出血)，必须考虑尽早行覆膜支架TIPS(72h内，24h内为最佳时机)，但早期TIPS在真实世界中的应用率仍然较低。欧洲的2项大型观察性研究[20,23]显示，真实世界中仅有7%~13%的患者接受了早期TIPS治疗。临床医师对早期TIPS能否延长肝硬化急性静脉曲张出血患者的生存缺乏信心，且很多中心不具备TIPS技术条件是临床应用率低的主要原因[20,23]。
最近，笔者团队的一项单中心RCT[24]显示，在Child-PughB级(无论是否有内镜下活动性出血)或Child-PughC级＜14分的肝硬化急性静脉曲张出血的患者中，与内镜联合药物的标准治疗方案相比，早期TIPS可以使1年死亡或移植的相对风险降低56%，绝对风险降低13%，相当于治疗8例患者即可减少1例死亡或肝移植；同时，早期TIPS治疗可降低控制出血失败及再出血率、新发腹水或原有腹水程度加重的发生率，而未显著增加显性肝性脑病的风险。相反，英国的另一项RCT[25]显示，对于Child-PughB级≥8分和Child-PughC级＜14分的患者，早期行TIPS既没有降低再出血率，也没有改善生存。然而，对这项研究的结果应当谨慎解释。首先，该研究的样本量较小(58例)，没有达到预期的样本量(98例)而提前终止了试验；其次，早期TIPS组6例患者并未接受TIPS治疗，10例患者接受TIPS治疗的时间超出了72h[25]。这些因素可能影响了患者TIPS的获益可能。
此外，早期TIPS的最佳适应人群仍然存在争议。一些研究[26-28]发现，Child-PughB级伴有活动性出血、接受标准治疗的患者6周病死率(7%~11%)明显低于Child-PughC级(30%~37%)的患者，但是与Child-PughB级不伴有活动性出血的患者6周病死率(7%~11%)无明显差异。上述结果提示，对于Child-PughB级伴有活动性出血的患者并不属于真正的高危患者，而无须行早期TIPS治疗。因此，一些学者提出了其他定义急性静脉曲张出血“高危”患者的标准，如MELD评分≥19或Child-PughC级伴有基线肌酐≥1mg/dL认为是“高危”患者(6周病死率＞20%)[26-27,29]。笔者团队的一项多中心观察性研究研究[30]显示，在MELD评分≥19或Child-PughC级的患者中，早期TIPS提高了6周及1年的生存率，但是在MELD评分≤11或Child-PughA级的患者中，早期TIPS既没有提高6周生存率，也没有提高1年生存率；在MELD评分12~18的患者中，早期TIPS提高了6周生存率，但没有提高1年的生存率；在Child-PughB级伴有活动性出血的患者中，早期TIPS提高了6周及1年的生存率，但是在Child-PughB级不伴有活动性出血的患者中，早期TIPS既没有提高6周生存率，也没有提高1年生存率[30]。基于该项研究结果,英国年TIPS指南[3]推荐，对于MELD评分≥19可以考虑早期TIPS治疗。
对于Child-PughB级肝硬化急性静脉曲张出血患者,欧洲学者与笔者团队共同完成的一项基于个体化患者的荟萃分析[31]显示，早期TIPS提高了Child-PughB级8~9分伴活动性出血患者的生存，但未能提高Child-PughB级7分患者的生存。笔者团队的研究[32]显示，对于Child-PughB级肝硬化急性静脉曲张出血患者，慢性肝功能衰竭联盟-急性失代偿评分＞48的患者死亡风险较高，该亚组人群可能会从早期TIPS中获益。此外，欧洲的一项多中心研究[33]显示，入院时伴有ACLF的肝硬化急性静脉曲张出血患者6周及1年病死率明显高于无ACLF的患者；早期行TIPS可以显著降低ACLF患者的病死率。基于这些研究证据，BavenoⅦ共识将早期TIPS适宜人群的标准更新为：Child-PughC级＜14分或Child-PughB级＞7分伴内镜下活动性出血或HVPG＞20mmHg。而伴有ACLF、入院后新发的肝性脑病、高胆红素血症并不是早期TIPS的禁忌证。
3预防再出血
欧美指南[5-6]推荐药物和内镜作为预防再出血的一线治疗，而TIPS为药物和内镜止血失败后的二线选择，上述推荐是由于既往RCT显示，TIPS与药物联合内镜治疗相比，虽能降低患者再出血率，但也增加了肝性脑病的发生率，未能提高患者的生存率。然而，既往关于TIPS预防肝硬化曲张静脉再出血的研究中使用的均为裸支架。随着覆膜支架的使用，TIPS支架的通畅率已明显提高。最近两项RCT[34-35]比较了覆膜支架TIPS与内镜联合药物预防再出血的有效性及安全性，第一项RCT[34]中例最近一次出血在6~21d(n=)或＞21d(n=81)的患者随机分配至接受8mm覆膜支架TIPS或HVPG指导下的药物或内镜治疗(对HVPG有应答的患者给予非选择性β受体阻滞剂，HVPG无应答的患者则给予内镜套扎治疗)；第二项RCT[35]中，TIPS组应用10mm覆膜支架(扩张至8~10mm，n=37)，对照组应用非选择性β受体阻滞剂(以普萘洛尔为主，n=35)联合内镜治疗(内镜套扎或内镜下注射组织胶)，两项研究的TIPS组再出血率较低，但肝性脑病的发生率较高，提示覆膜支架TIPS并未提高患者生存率。值得注意的是，第一项RCT中，TIPS降低了最近一次出血在6~21d患者的再出血率，而对于最近一次出血超过21d的患者，TIPS不仅没有降低再出血率，反而增加了不良事件。这一结果提示，TIPS干预的时机对患者的结局具有重要影响。此外，两项研究的纳入方式均为非选择性，不仅纳入再出血和死亡风险较高的患者，也有再出血和死亡风险较低的患者，异质性较大。而低风险的患者可能从TIPS获益的可能较小，从而“稀释”了高风险患者的TIPS获益，降低了研究效能，未能显示生存差异。因此，未来的研究应当对目标人群进行合理的危险分层，并选择从TIPS可能获益最大的人群。
此外，既往预防再出血的RCT均排除了门静脉血栓患者。而门静脉血栓形成可能加重门静脉高压，增加静脉曲张再出血和死亡的风险。对这些患者如何预防再出血，指南并没有明确推荐。笔者团队的一项RCT[36]显示，与内镜套扎联合药物治疗相比，TIPS显著降低了再出血发生率，提高了门静脉再通率，并且没有增加肝性脑病及其他不良事件。虽然两组生存无显著性差异，但是由于具有较高的门静脉通畅率，计划行肝移植患者将从TIPS中明显获益。
另一方面，“早期”TIPS的治疗策略可能也会对TIPS预防再出血的目标人群产生影响。指南推荐对控制急性出血失败的高危患者尽早行TIPS，因此，未来行TIPS预防再出血的目标人群可能是那些不符合早期TIPS标准、即使接受了标准治疗仍具有较高死亡风险的患者，或者虽然满足早期TIPS标准，但是由于各种原因错过早期TIPS治疗的时间窗(入院后72h内)的患者。
4未来的研究方向与展望
4.1预防再出血向预防进一步失代偿转变对发生首次静脉曲张出血的患者，既往强调的是预防再出血。BavenoⅦ门静脉高压共识[7]提出预防再出血的同时还需要考虑肝硬化的其他并发症，如腹水、细菌性腹膜炎、肝性脑病等。在以静脉曲张出血为肝硬化唯一并发症的患者中，死亡风险相对较低，治疗目的主要是预防进一步失代偿(包括静脉曲张再出血)。然而，对出血伴有其他失代偿事件(腹水、肝性脑病、细菌感染)的患者，发生静脉曲张出血后死亡风险较高，因此对这部分患者治疗目的应该是提高存活率。BavenoⅦ会议上，Bureau等汇报了一项纳入例个体化患者数据的荟萃分析，结果显示，TIPS较标准治疗显著降低了进一步失代偿事件。但是，迄今尚未有以进一步失代偿为主要观察终点的RCT发表。
4.2小直径支架或可控覆膜支架的使用TIPS术后过度分流是肝性脑病发生的重要危险因素，使用小直径支架可以减少分流量。笔者团队的一项RCT[37]显示，使用8mm覆膜支架TIPS与10mm覆膜支架TIPS相比，无诱因显性肝性脑病发生风险降低了47%，而两组支架功能障碍、再出血率无差异。Trebicka等[38]的一项倾向评分匹配研究也表明，与接受10mm支架TIPS的患者相比，接受8mm覆膜支架的顽固性腹水患者生存率较高。基于这些证据，目前欧洲肝硬化失代偿患者管理指南[5]已经明确推荐使用8mm覆膜支架。更小直径的支架(如6mm)能否取得更好的疗效，还需要进一步研究。德国的一项病例对照研究[39]表明，新一代可控覆膜支架在降低肝性脑病、控制门静脉高压并发症方面优于传统覆膜支架，但是目前尚无相关的RCT发表。
4.3TIPS联合粗大自发性门体分流(SPSS)封堵SPSS在接受TIPS治疗静脉曲张出血的患者中并不少见。笔者中心的一项观察性研究[40]显示，粗大的SPSS与TIPS并存将增加显性肝性脑病的发生风险，而在TIPS术中预防性封堵SPSS可以降低TIPS术后显性肝性脑病的发生率，封堵SPSS对TIPS术后临床症状复发率、支架功能障碍发生率及病死率无明显影响。这一结果也在笔者最近发表的RCT[41]中得到了证实。北美最新TIPS指南[42]也明确推荐TIPS手术的同时对粗大SPSS进行封堵以预防术后肝性脑病。然而，粗大SPSS的定义目前尚达成统一共识，仍然需要进一步优化。
4.4TIPS术后门静脉压力梯度(PPG)测量的时机和降压目标TIPS的目的是充分降低PPG以防止门静脉高压并发症的发生或再发。PPG降低至12mmHg以下几乎可以完全避免发生或再发静脉曲张出血[42]。也有学者[43]认为，PPG比初始值降低25%~50%便足以防止静脉曲张出血的发生或再发。然而，这些数据是裸支架时代的结果。而裸支架TIPS支架狭窄率较高，80%的患者在第1年需要再次干预以维持通畅。近年来，随着覆膜支架使用，TIPS支架功能障碍的发生率已降至20%以下。此外，西班牙的一项回顾性研究[44]显示，TIPS术后即刻测得的PPG并不能预测术后的再出血，而在患者术后3~5d稳定的临床条件下测量的PPG与长期PPG和临床结局相关。因此，覆膜支架时代，TIPS术后PPG测量的时机和降压目标仍需要进一步的研究。
5小结
TIPS已经成为肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血治疗和预防的有效手段，但是最佳适宜人群和干预的时机仍需进一步优化。此外，TIPS的临床实践与研究中仍然有许多亟待解决的问题需要高质量的临床研究进一步阐释。
查看原文或免费下载PDF